Сведения о многолетнемерзлых породах, впервые полученные Миддендорфом, были единственными научно обоснованными данными об этом явлении вплоть до XX в. В конце марта 1844 г. экспедиция направилась к Амгинской слободе, где также проводились геотермические наблюдения и шла подготовка к новому тысячекилометровому переходу. Перевалив через Становой хребет, отряд в начале июня подошел к р. Уда. Здесь путешественники построили байдару. Деревянный остов обтянули кожей и приладили шесть пар весел. На ней путешественники спустились к морю. Но сразу выйти в море им не удалось – близ устья реки Охотское море оказалось (в июле!) забито льдами. В ожидании "погоды" путешественники занялись сбором зоологических коллекций. Особое внимание Миддендорфа привлекло образование гигантских завалов плавника, наслоений песка, камней, глины, в толще которых застряли целые туши морских животных - китов и тюленей. Здесь Миддендорф понял, каким образом "была погребена" туша мамонта, найденная им на Таймыре. 4 августа путешественники добрались до острова Большой Шантар. Миддендорф достиг предельного пункта своего путешествия – Охотского побережья и Шантарских островов. Отсюда он должен был пуститься в обратный путь. Но Миддендорф поступил иначе. Все собранные им коллекции – геологические и зоологические, гербарии, путевые записи – он отправил в Якутск для дальнейшей пересылки в Петербург. Сам же с Вагановым избрал для возвращения на запад неизведанный путь. Они смастерили из ивовых прутьев и запасной воловьей кожи маленький ботик, и в этой "скорлупе" отправились по Охотскому морю. Путешественники плыли вдоль берега, к югу, собирая научный материал. В Приохотье удалось собрать большие коллекции (зоологические, ботанические, геологические), пополнить сведения о климате этих мест. 1 сентября 1844 года Миддендорф и Ваганов находились близ устья Тугура. Оттуда верхом на оленях они выступили в зимний поход на запад. Маршрут проходил по Тугуру, Немилену, Керби через Буреинский хребет в долину Буреи. Отсюда по ее притоку Нимани и далее по Кебели Миддендорф и Ваганов добрались до урочища Инкань. От Инканского урочища в течение трех недель они шли до Зеи. 12 января 1845 года караван спустился на "полотно самого Амура". А. Ф. Миддендорф стал первым ученым, достигшим берегов великой дальневосточной реки, которая, по его мнению, была единственным путем для «со всех сторон запертой Сибири». Отсюда, уже на лошадях, Миддендорф и Ваганов добрались до Стрелки, расположенной на слиянии Аргуни и Шилки. Весь этот путь был отражен в картах атласа, приложенного к "Сибирскому путешествию" Миддендорфа. В Петербург возвратились 5 марта 1845 г. Путешествие длилось 841 день. За это время он и его спутники прошли – на лошадях, собаках, оленях (в упряжке и верхом), лодках и пешком – около 30 000 километров. Программа экспедиции была значительно перевыполнена. Обработка ее материалов продолжалась более 13 лет. В ней принимали участие: сам А. Ф. Миддендорф, а также академики К. М. Бэр, Ф. Ф. Брандт, Г. П. Гельмерсен, Э. Х. Ленц, К. А. Мейер, Ф. И. Рупрехт и др. Их коллективный труд был издан на немецком языке в 1848–1875 гг. (4 тома, 16 выпусков), а позднее, в 1860–1867 гг. – и на русском (2 тома). В сочинениях А. Ф. Миддендорфа представлены: историческая часть, география и гидрография, орография и геогнозия, климат, ботаника, зоология севера и востока Сибири. Представленная тематика показывает, что экспедиция успешно выполнила задачу многостороннего научного изучения огромной территории Удского края и северных районов левобережья р. Амур, побережья Охотского моря от устья р. Уды до устья р. Тугур, части территории Якутской области. Новые данные об Амуре и Приамурье, оживили интерес к этому краю.

Дальнейшая деятельность А. Ф. Миддендорфа была связана с проблемами сельскохозяйственной науки, он еще много путешествовал: побывал в Средиземном море и арктических водах, на Новой Земле, в Туркестане, на русском Европейском Севере; заложил основы экологии как науки. А. Ф. Миддендорф стал академиком и почетным членом Петербургской Академии наук (награжден Золотой медалью К. Бера), действительным членом Русского Географического общества (награжден Золотой Константиновской медалью), Лондонское Географическое общество удостоило его Королевской Золотой медали.

Труд А. Ф. Миддендорфа насыщен разнообразными литературными и источниковедческими данными. Он проработал почти все до него созданные русскими и иностранными авторами труды по истории и этнографии сибирских народов, хотя говорил, что "литература Сибири и бедна, и устарела", и позитивные данные этой литературы очень умело, к месту включил в актив своего исследования. Авторская позиция в постановке и разработке историко-этнографических проблем, выработка концепции основывались на обобщении разнообразных архивных материалов, значительная часть которых введена А. Ф. Миддендорфом в научный оборот впервые. Велика роль и его непосредственных наблюдений, в обеспечении достоверности которых сам А. Ф. Миддендорф показывал образцы высокой научной щепетильности. Он предстает перед нами как историк и этнограф XIX в., как ученый энциклопедических познаний, оставивший солидный научный материал в истории изучения народов северо-востока Сибири. К сожалению, это научное наследство до сих пор не получило историографической оценки. Труды А. Ф. Миддендорфа более или менее изучаются географами, а в последнее время – геокриологами. Многие материалы, полученные А. Ф. Миддендорфом в результате экспедиций, были ранее неизвестны науке, например, сведения о "береговых юраках", отдельных группах тавгийцев ("авамские, вадеевские самоеды"), долганах, северных якутах, таймырской группе эвенков, а также о населении южной части Охотского побережья, бассейна нижнего Амура – эвенках, негидальцах и др. А. Ф. Миддендорф оставил много ценных замечаний о хозяйстве (особенно об охотничьем) и материальной культуре этих народов, исправляя и дополняя в частностях положения своих предшественников.