В 1854–1856 гг. Л. И. Шренк возглавлял естественнонаучную экспедицию в Приамурье и на Сахалин. Базой экспедиции стал только что основанный Николаевск. Весной и летом 1855 г. Шренк отправился вверх по Амуру, ведя подробное описание местности и населения; дойдя до устья Уссури, поднялся до устья Хора. Зимой 1855–1856 гг. было предпринято несколько поездок по западному побережью Сахалина и в долину реки Тымь. Путь его лежал из Николаевска по Амуру в лиман, затем в южную часть к мысу Лазарева и оттуда через пролив Невельского на мыс Погиби на Сахалине. Однако, из-за недостатка продуктов удалось дойти только до мыса Тык и вернуться в Николаевск. Экспедиции Шренка были первыми натуралистическими экспедициями в Приамурский край и на Сахалин. Деятельность Л. И. Шренко в Приамурье совпала с деятельностью там Амурской экспедиции, возглавляемой Г. И. Невельским. Л. И. Шренк, сопровождавший его художник В. С. Поливанов и участвовавший в некоторых поездках К. И. Максимович выполнили большую научную работу по естественно-историческому изучению Приамурского края и Сахалина. Они впервые дали достаточно полную картину природы Приамурья и Сахалина, климата Дальнего Востока, гидрологии Японского и Охотского морей. Помимо многочисленных этнографических и антрологических наблюдений Л. И. Шренк сделал несколько географических записей. К ним, в частности, относятся его рассуждения о континентальности климата Сахалина. В 1857 г экспедиция вернулась в Петербург с богатейшими орнитологическими, зоологическими, ботаническими коллекциями, большинство из которых Л. И. Шренк сам и обработал, с многочисленными дневниками метеорологических наблюдений, записями по этнографии, лингвистике и пр. На основании этих материалов был составлен капитальный труд Л. И. Шренка «Путешествия и исследования в Амурском крае в 1854–1856 годах» с ценнейшей информацией по этнографии, географии и зоологии, который издавался на немецком языке отдельными выпусками с 1856 по 1895 г. На русском языке была издана этнографическая часть этой работы «Об инородцах Амурского края» (Т. 1–3, 1883–1903).

Ученый обогатил русскую науку ценными идеями в области географического познания Приамурья, Сахалина и берегов омывающих их морей. Он впервые составил словари местных народностей — гиляков (нивхов), айнов, ульчей, а его капитальный труд «Об инородцах Амурского края» — первое в литературе подробное описание этнического состава населения Амура — является одним из лучших исследований по этнографии. Данный трехтомник содержит большое количество иллюстраций, на которых изображены орудия промысла, одежда, сценки бытовой жизни местного населения Амурского края, а также этнографическую карту. Труды Л. И. Шренко о Сахалине и Приамурье обогатили русскую и мировую науку. Вся последующая деятельность Л. И. Шренка связана с Российской академией наук и Императорским русским географическим обществом (ИРГО), которое удостоило его за исследования на Амуре и труды «Очерк физической географии севера Японского моря» (1870) и «О течениях Охотско-Японского моря и смежных с ним морей» (1874) своей высшей награды – Константиновской медали. Умер Л. И. Шренк 20 (8) января 1894 г.