С. М. Духовской 17 лет прослужил на Кавказе. На Кавказско-турецком фронте на заключительном этапе Кавказской войны (1817–1864) проявлял незаурядную храбрость, за что был награжден Георгиевским крестом. Участвовал в боях с горцами, разработке плана войны с Турцией (1877–1878), возглавлял соединённую русско-турецкую комиссию, определившую условия перемирия и демаркационную линию на Кавказском театре военных действий. В 1877 г. был произведен в генерал-майоры. Некоторое время был губернатором Эриванской губернии, зарекомендовав себя разумным администратором, искусным политиком. 14 лет возглавлял штаб Московского военного округа, после чего был приглашен на должность заместителя генерал-губернатора Приамурского края. Но пока шло согласование, решались другие вопросы, умер первый Приамурский генерал-губернатор барон А. Н. Корф.

В марте 1893 г. император Александр III назначил С. М. Духовского генерал-губернатором Приамурского края, одновременно командующим войсками и наказным атаманом Приамурских казачьих войск. И здесь, на новом месте, он проявил себя решительным, деятельным и бескомпромиссным администратором. Еще до отъезда к месту службы в Москве и Петербурге он уже начал решать вопросы, связанные непосредственно с краем. В течение пяти лет управления краем губернатор энергично содействовал его изучению, процветанию и развитию. Его внимание распространялось на самые разные аспекты жизни вверенного ему региона. Он заботился о развитии местной промышленности, торговли, установлению торговых связей с соседними государствами, ускорению переселения крестьян на р. Амур, устройству грунтовых дорог и улучшению водных путей. В вопросах переселения казаков и крестьян современники подчеркивали гуманность и терпеливость С. М. Духовского. Он лично осматривал предназначенные для крестьян места, бывал у переселенцев на новосельях, чтобы ободрить, поддержать, помочь материально, а то и защитить. Он первым приступил к исследованию болот для их осушки. До приезда его Хабаровск был недоступен ни с какой стороны, кроме как с реки. От ближайших селений попасть в город можно было только рекой. С. М. Духовской позаботился о том, чтобы были проведены колесные дороги. Делал он это с хитростью: отдавался приказ войскам выступить с артиллерией в деревню. И вот закипела работа: солдаты делают в лесах просеки, где надо выравнивают дорогу, где надо мост наладят. И уж если прошла по такой дороге артиллерия, то обывательская телега и подавно.

С. М. Духовской всячески поддерживал строительство Уссурийской железной дороги, которая вошла в эксплуатацию в 1897 г. По его предложению отдельные станции и железнодорожные поселки были названы именами инженеров-строителей путей сообщения: Кругликово, Розенгартовка, Дормидонтовка, Красицкое, Вяземский и др. При этом выступал против проведения части строящегося Транссиба по китайской территории. При нём в Хабаровске было открыто первое в Сибири железнодорожное училище (ныне Хабаровский техникум железнодорожного транспорта ДВГУПС), призванное обеспечивать специалистами новую дорогу. Он заложил основы Амурской военной флотилии, провел другие мероприятия, усилившие военные позиции России на Востоке. По предложению С. М. Духовского в 1896–1897 гг. на отпущенные из казны 130 тыс. рублей были закуплены корабли «Казак Уссурийский», Атаман», катер «Дозорный» и две баржи. В целях обеспечения охраны границ по рекам Амур и Уссури он постоянно заботился об увеличении численности казачьих войск, добился усиления войска переселенцами из Забайкальского, Донского, Оренбургского, Кубанского и Терского казачьих войск. Его распоряжение об отводе казачеству 15-верстной береговой полосы верхнего и среднего Амура и Уссури в постоянное владение впоследствии сыграло положительную роль в сельскохозяйственном освоении этих земель. Приложил он немало усилий для устройства помещений для войск, улучшения быта офицеров, учреждения военных собраний и библиотек при них.

В эти годы в г. Хабаровске было учреждено опытное сельскохозяйственное поле, заложены основы для лесопитомника и будущего дендрария; в Уссурийске начало действовать Общество любителей садоводства и огородничества. При С. М. Духовском начали действовать регулярные пароходные рейсы между Европейской частью России и Дальним Востоком, оборудован Владивостокский порт. С. М. Духовской заложил основы местного самоуправления: в 1894 г. в г. Хабаровске состоялись первые выборы в Хабаровскую городскую думу (распорядительный орган), создана городская управа (исполнительный орган). С. М. Духовскому мы должны быть признательны за современное название г. Хабаровска, данное г. Хабаровке в 1893 г.

С. М. Духовской покровительственно относился к местным народам Амура, старался не нарушать их самобытность, поощрял национальные праздники. Он считал, что «аборигены по своим природным качествам не заслуживают быть обреченными на вымирание … Наша задача – охранить население, – в особенности инородческое, от эксплуатации со стороны торговцев». Говоря это, он имел в виду защиту их от спаивания водкой. Он требовал от правительства особого отношения к Дальнему Востоку. Во «Всеподданнейшем отчете за 1893,1894 и 1895 гг.» в Санкт-Петербург он подчеркивал, что «условия жизни в Приамурском крае нельзя назвать привлекательными. Здесь нет ни благодатного климата, ни роскошной поэтической обстановки, как на Кавказе и в Туркестане, ни житейского раздолья и дешевизны. Здесь, напротив, – все сурово и во всем недостаток и трудности». Оторванность от родины, чуждая обстановка, крупная ломка привычек и обычаев у переселенцев, присутствие ссыльнокаторжных, беглых преступников, полудиких инородцев порождают алкоголизм и развитие нервных и душевных болезней.

С. М. Духовской немало сделал для роста сети начальных школ и училищ в Приамурском крае. В Хабаровске он способствовал расширению женской гимназии, открытию Иннокентьевского женского училища, учреждению должности инспектора народных училищ края. Всего при нем действовали более 150 школ и училищ. Благодаря его поддержке в крупных казачьих больницах было увеличено количество коек, под Николаевском-на-Амуре открыт лепрозорий. Заслугой С. М. Духовского является содействие созданию Приамурского отдела Императорского Русского географического общества, естественно-исторического музея и общедоступной библиотеки при нем. При С. М. Духовском оживилась деятельность местной периодической печати: начали выходить газеты «Приамурские ведомости» – первый официальный печатный орган Приамурья, «Камчатские епархиальные ведомости», «Жизнь на восточной окраине» и др. Впервые в крае, как и в центральной России, с разрешения генерал-губернатора был учрежден и начал свою просветительную работу Комитет народных чтений.

Положительное влияние на общество оказывал нравственный облик генерал-губернатора: он был воздержан в личной жизни, не терпел грубой лести, решительно пресекал попытки даже замаскированных под «подарок» взяток, был честен и неподкупен. Военный топограф В. К. Ванин в журнале «Сибирский наблюдатель» писал: «Внутренние качества Духовского нисколько не соответствовали его видимой сухости. Он не избегал случаев поговорить с частными лицами; с обывателями на пароходе или просто при встречах говорил об общественных делах, о церкви, о школе. Однако Духовской не умел говорить с народом, и его понимали иногда не так, как он желал. В торжественных случаях Сергей Михайлович считал необходимым обращаться к собравшимся с речами и, когда говорил, то казалось, что вот-вот он остановится, так волновался, весь делался красный голос дрожал. Как оратора его нельзя сравнивать с предшественником – бароном Корфом, который имел к тому все природные данные. Но что касается работоспособности – и Духовской, и барон Корф не уступали друг другу. … Духовской был сурово требователен». Двери квартиры его всегда были открыты настежь для мужика. Это считалось многими неудобным: «Помилуйте, какую повадку взяли», чуть что, всякий мужик сейчас – «к Духовскому пойду». Духовской всегда сам шёл навстречу людям.

Сергей Михайлович любил искусство, со своей супругой, умной и образованной княгиней Варварой Федоровной, в девичестве Голициной, не пропускали ни одного концерта заезжих гастролеров, постановок местной труппы кружка любителей драматического искусства, который работал под покровительством В. Ф. Духовской. Его внешний облик капитан Амурского общества пароходства и торговли Д. А. Лухманов описывал так: «С. М. Духовской был невысокого роста, с редеющими седыми, зачесанными назад волосами, седыми «запорожскими» усами, в белом кителе с Георгием в петлице и в широченных синих шароварах с желтыми казачьими лампасами. Генерал говорил с картавостью, что свойственно людям, привыкшим постоянно говорить по-французски, и которой любили тогда подражать гвардейские пижоны. Но картавость Духовского была природной и очень не шла к виду старого казака-запорожца, который он старался себе придать. В узком офицерском кругу Сергея Михайловича звали «Дух».

28 марта 1898 С. М. Духовской был назначен Туркестанским генерал-губернатором и командующим войсками Туркестанского военного округа. В 1901 г. стал членом Государственного Совета. Награжден орденами Св. Владимира 4-й степени с мечами и бантом (1864), Св. Станислава 1-й степени (1876), Св. Георгия 4-й степени (1877), Св. Анны 1-й степени (1878), Св. Владимира 2-й степени с мечами (1879), Большого Орла (1889), Св. Александра Невского (1894), бриллиантовым знаком к этому ордену (1896). Умер в Санкт-Петербурге, похоронен на Никольском кладбище Александро-Невской лавры.